脂肪肝是肝细胞内脂质积聚过多的一类疾病,随着人们生活水平的提高, 近年来脂肪肝的患病率呈上升趋势。按有无过量饮酒分为酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病。目前我国脂肪肝的发病率已占到普通人群的10%以上,特别是在肥胖、嗜酒和糖尿病人群中高达50~60%。20%的非酒精性脂肪肝可进展为肝硬化,其中30~40%患者死于肝相关性疾病,部分发生肝衰竭和肝细胞肝癌。未来10年, 脂肪肝将成为我国肝病防治的主要对象。脂肪肝属可逆性疾病,及时治疗常可恢复正常。其中通过生活方式干预的非药物性治疗尤为重要,同时中医药在此领域有独特的疗效。(1)饮食:合理控制热量、 蛋白质、脂肪和碳水化合物的摄入,调整饮食结构,坚持高蛋白、低脂肪、低糖(如:鱼肉、鸡肉、牛肉、豆制品、新鲜蔬菜等)饮食;提高膳食纤维(如新鲜蔬菜、水果等)的摄入量;在总热能中,一般蛋白质占总热能的15%~20%(建议1/3以上为优质蛋白,如鱼类、虾、瘦肉、牛奶、鸡蛋等);脂肪占20%2~5%;糖类占50%~60%。膳食纤维可从20~25 g/d增至40 g/d左右。合理分配三餐, 对合并糖尿病者可按1/5、2/5、2/5的比例分配。(2)运动:选择中度以上的有氧运动(如步行,慢跑,游泳,骑自行车,爬山等),每周4次以上,推荐脂肪肝患者中等强度有节奏的运动(至少20~ 60 min/天,5天/周) ,累计锻炼时间至少150 min。心率应维持100次/min以上,但最多不超过200次/min,运动后疲劳感于10~20 min内消失为宜。(3)生活习惯:纠正不良生活方式和行为,制订个体化的饮食和锻炼计划,同时戒酒,保持良好心态。其中戒酒是治疗酒精性脂肪性肝病的最主要措施,是其他治疗措施起效的前提, 病变甚至可在戒酒后数周或数月后完全逆转。 (4)中医药:中医学将此类疾病多归纳为“肥胖”、“痰浊”、“积聚”范畴,用药上多选择健脾化湿、活血化痰祛湿等类药物。单味药常用如山楂、葛根、菊花等泡茶饮,复方成药常用脂康饮(我院自制药)、壳脂胶囊等治疗。(5)四季膳食:①春季食疗可选择陈皮麦芽决明子茶、麦麸山楂糕等。②夏季可选择理气消滞茶、茵陈苍术茶等。③秋季可选择山楂降脂茶、陈皮枸杞粟米粥等。④冬季可选用木耳大枣羹、人参黄精扁豆粥等。(6)其它理疗方式:此类方式根据中医经络理论学说,通过穴位刺激,中药导入、外敷等方式发挥药物“归经”和功能效应,能达到消积攻肥的功效,达到治疗目的,主要包括:针灸、推拿、肝病磁热疗法(我院特有)、中药足浴、外敷等。
摘要 目的 比较恩替卡韦(Entecavir ,ETV) 联合参仙乙肝灵和ETV治疗乙型肝炎病毒e抗原(Hepatitis B virus e antigen,HBeAg)阳性慢性乙型肝炎患者(Chronic hepatitis B patients,CHB)48周的疗效和安全性。方法 164例患者按队列研究方法分为ETV联合参仙乙肝灵治疗组、ETV对照组。观察治疗前后患者ALT复常率、HBVDNA低于检测值下限率、HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率。结果 治疗48周时, ETV联合参仙乙肝灵组和ETV组ALT复常率分别为68%和70%(P>0.05),HBV DNA低于检测值下限患者比例分别为73.24%和72.50%(P>0.05);HBeAg阴转率分别为39.44%和23.75%(P<0.05);HBeAg血清学转换率分别为32.39%和15.00%(P<0.05)。结论 ETV联合参仙乙肝灵可能通过对机体免疫功能的恢复从而促进HBeAg血清学转换率的提高。 关键词 恩替卡韦;参仙乙肝灵;联合治疗;慢性乙型肝炎Effects of Entecavir and Shenxianyiganling combination therapy on Patients with HBeAg-positive Chronic Hepatitis B for 48 Weeks ZHANG Tao,WANG Ya,SUN Ke-wei,et al Department of infectious Diseases,The First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine,National Clinical Research Base of TCM of liver disease Changsha(10007)ABSTRACT Objective To evaluate of the efficacy and safety of entecavir (ETV) combined with Shennxianyiganling versus ETV therapy on patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB) for 48 weeks. Methods One hundred sixty-four CHB patients were divilded into two groups with cohort study: a ETV combined with Shennxianyiganling treatment group and a ETV control group. HBV DNA,ALT and HBeAg were surveyed before and after treatment. Results At week 48,There were no significant differences in the normalization of ALT levels(70% VS 68%,P>0.05) and Undetectable HBV DNA levels ( 72.50% VS 73.24%,P>0.05) between the two groups. more patients in ETV combined with Shennxianyiganling treatment group than ETV control group had HBeAg loss(39.44% VS 23.75%,P<0.05)and HBeAg seroconversion (32.39% VS 15.00%,P<0.05) at 48 weeks.Conclusion ETV combined with Shennxianyiganling through the recovery of immune function thus contributing to increased rates of HBeAg seroconversion .KEYWORDS entecavir; Shenxianyiganling; combination therapy;chronic hepatitis B核苷(酸)类似物(nucleotide analogues ,NUC)是目前治疗慢性乙型肝炎的主要药物,但其满意的治疗终点—乙型肝炎病毒e抗原(Hepatitis B virus e antigen,HBeAg)血清学转换率过低,是目前抗 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus ,HBV)治疗的难点,通过中医药联合NUC治疗在提高机体免疫应答方面有优势。本研究通过观察恩替卡韦(Entecavir,ETV)联合中药参仙乙肝灵对慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗疗效,发现联合用药能显著提高患者HBeAg血清学转换率,现报道如下。资料与方法 1 诊断标准 参照《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。2 纳入标准 (1)符合诊断标准;(2)有明确的HBV感染病史(乙型肝炎病毒表面抗原阳性≥6个月);(3)肝功能处于代偿期(总胆红素≤25.6umol/L,凝血酶原国际标准化比值≤1.5,白蛋白≥30.0 g/L,当时或既往无食管静脉曲张出血、肝性脑病或腹水);(4)血清HBV-DNA载量≥3.0 log10拷贝/mL,ALT水平在正常值上限(ULN)的1.3~10.0倍,HBeAg阳性;(5)年龄16~65岁,(6)研究经本院医学伦理委员会批准;(7)受试者均签署知情同意书。3 排除标准 (1)同时感染人类免疫缺陷病毒、丙型或丁型肝炎病毒;(2)有失代偿性肝病;(3)合并代谢性或自身免疫性肝病,(4)近期内有急、慢性胰腺炎病史;滥用乙醇或非法药物史;(5)在30d内参加了其他肝炎药物的临床试验;(6)入选前24周内曾接受过干扰素、核苷(酸)类似物抗HBV药物、胸腺肽或其他抗病毒药物治疗;(7)粒细胞绝对计数<1.5×109个/L;血红蛋白<100 g/L;血小板计数<8×109个/L;血清甲胎蛋>100 ng/ml;(8)怀孕或哺乳期妇女。 4 一般资料 本研究164例患者均为2008年10月至2010年10月,在我院肝病门诊及住院且适合接受NUC治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,研究经本院医学伦理委员会批准,受试者均签署知情同意书。采用前瞻性队列研究方法,研究根据患者的经济状况及意愿分为2组。治疗组82例,其中男性56例,女性26例;年龄20~56岁,平均(34.5±5.36)岁;病程为1~20年,平均(12.4±3.24)年;HBV-DNA水平3.94~6.94(log10拷贝/m1),平均5.05±0.45(log10拷贝/m1)。对照组82例,其中男性53例,女性29例;年龄22~53岁,平均(32.9±4.54)岁;病程2.6~23年,平均(11.6±4.52)年;HBV-DNA水平3.67~6.82(log10拷贝/m1),平均5.64±0.34(log10拷贝/m1)。两组患者性别、年龄、病程、ALT和HBV DNA水平差异无统计学意义(P>0.05)。 5治疗方法 对照组予ETV(每片0.5mg,中美上海施贵宝制药有限公司)0.5mg,每日1次口服,每日定时空腹服用;治疗组在对照组治疗基础上,并同时予院内自制药参仙乙肝灵片(主要成分:黄芪,党参、仙灵脾、女贞子、枸杞、白花蛇舌草、虎杖、丹参、郁金,每片0.4g,含生药约1.2 g)每次六片, 每日3次口服。两组疗程均为48周,治疗期间忌食牛羊肉、辛辣等食品,禁喝酒。 6 观察指标及检测方法6.1 治疗前、治疗48周后血清ALT的复常率,采用治疗48周后, ALT复常观察患者数/列入观察患者总数,计算ALT复常率。6.2 治疗12、24、48周时HBV DNA低于检测值下限率、HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率 采用治疗48周后,HBV DNA低于检测值患者数、HBeAg阴转患者数、HBeAg血清学转换/列入观察患者总数,分别计算HBV DNA低于检测值下限率、HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率。6.3 观察并记录治疗中的不良反应。 7 统计学方法 所有数据均采用SPSS13.0统计软件包进行统计分析。计量资料的组间比较采用t检验,计数资料各组间率的比较采用X2检验,所有检测均采用双侧检验,P<0.05认为差异有统计学意义。结 果1 脱落情况 在治疗至第48周时,治疗组和对照组因患者依从性差,分别有11名及2名患者计入脱落病例。2 两组治疗前后ALT复常率比较 两组治疗前ALT比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗48周,治疗组ALT复常率为68%(48/71),对照组为70%(56/80),两组间比较差异无统计学意义(X2=0.0647, P >0.05)。 3 两组治疗过程中HBV DNA变化情况比较(表1) 治疗48周,治疗组HBV DNA低于检测值下限率为73.24%,对照组为72.50%,两组比较,差异无统计学意义(P >0.05),说明两组均能有效地控制病毒复制,且疗效相当。表1 两组患者12、24、48周时HBV DNA阴转情况比较 [例(%))组别例数12周HBV DNA阴转24周48周治疗7134(47.88)51(71.83)52(73.24)对照8040(50.00)56(70.00)58(72.50)X20.06720.0611 0.0104P0.79550.8048 0.9188 4 两组治疗过程中发生HBeAg阴转及HBeAg血清学转化情况比较( 表2) 在治疗第12、24周, 两组在HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率两两比较,差异无统计学意义;但治疗到48周,治疗组与对照组HBeAg转阴率 和HBeAg血清转换率 比较,差异有统计学意义。表2 两组患者12周、24周、48周时HBeAg阴转和HBeAg血清学转化情况比较(例,%)组别例数HBeAg阴转HBeAg血清学转换12周24周48周12周24周48周治疗712(2.81)15(21.13)28(39.44)0(0.00)8(11.27)23(32.39)对照803(3.7)17(21.25)19(23.75)0(0.00)9(11.25)12(15.00)X20.10230.00034.31770.0000.00006.3917P0.74910.98520.03771.0000.99730.0115讨 论 NUC由于其不良反应小、适用范围广,是目前治疗慢性乙型肝炎的主要药物,ETV作为强效的HBV抑制药物,有高耐药屏障,被推荐为一线治疗的NUC[2]。有研究通过对中国地区NUC药物初治CHB患者为期96周的治疗结果显示,在治疗第48周,第96周,ETV治疗患者HBV DNA累积阴转率分别为76%、79%,但其HBeAg血清学转换率却仅有21%[3]。实现HBeAg血清学转换这一满意的治疗终点,是目前有限疗程的核苷(酸)类似物治疗目标,及抗病毒治疗最主要的临床疗效评定标准[1]。低HBeAg血清学转换率使NUC抗HBV治疗遭遇“瓶颈”。联合用药可能是提高HBeAg血清学转换率的方法之一,然而对已评估的各种西药联合治疗,联合治疗比单独治疗并没有证实有更高的应答率,同时增加了多重耐药、药物不良反应的风险,疗效经济成本增加[4]。本研究结果显示,48周疗程结束时,单用ETV对照组HBeAg阴转率为23.75%,HBeAg血清学转换率为15.00%,这些数据与ETV两项大型国际性Ⅲ期临床研究的结果一致[5,6]。治疗组HBeAg阴转率为39.44%,HBeAg血清学转换率为32.39%,两组间比较,差异有统计学意义, 同时发现,在HBV DNA率两组比较,差异无统计学意义。说明中药参仙乙肝灵并不能增加对HBVDNA的抑制作用,但能显著提高HBeAg血清学转换率,表明参仙乙肝灵抗HBV治疗的作用机理和途径与西药有所不同,其作用机理可能非对病毒复制的直接抑制,而重在对机体免疫功能的恢复,从而促进对抗病毒治疗的免疫学应答 [7]HBV感染后形成对HBV特异性免疫耐受,导致病毒持续复制不能被清除是HBV感染慢性化的主要原因[8],机体免疫功能的重建、恢复是今后抗HBV治疗的一个突破口。中医学理论将机体的部分防御功能及一切先天因素均归属于肾,免疫功能低下系属机体正气不足,根源在于肾,故肾气不足在HBV感染慢性化中有重要作用[9]。补肾法治疗慢性乙型肝炎符合中医学理论,通过补益先天,正气充足,御邪外出。中成药参仙乙肝灵系我院依据补肾、解毒法组方自制成药,广泛运用于慢性乙型肝炎的治疗,临床疗效确切,其主要成分有党参、黄芪、白芍、仙灵脾、女贞子、枸杞子、虎杖、蛇舌草,等。以此推测,通过中医补肾、解毒法能促进机体免疫功能恢复,最终可能清除乙肝病毒。本研究同时发现,两组病例发生HBeAg血清学转换率在24周时差异无统计学意义,但治疗时间延长至48周时差异有统计学意义,能否说明中药作用的延后作用性?将疗程继续延长,能否出现治疗组有更高的HBeAg血清学转换率,两组间更具差异性?我们正在进行下一阶段的研究观察。本研究结论无疑是令人振奋的,但由于观察样本数小,且治疗组患者依从性差,脱落率高,易造成结果的偏倚,能否得到国内外中西医界同仁的广泛认可,需进行多中心、大样本、双盲、随机、对照(randomized controlled trial,RCT)试验,经循证医学依据加以证实。参考文献[1] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南 (2005年版) [J].中华肝脏病杂志,2005,13(12):881-891.[2]European Association For The Study of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B[J].Hepatol 2009,50(2): 227-242.[3] Lok AS,McMahon BJ. Chronic Hepatitis B:update 2009[J].Hepatology, 2009,50(3):1- 36.[4] 张琴,巫善明.2 0 0 9年E AS L慢性乙型肝炎治疗临床指南[J].世界感染杂志, 2009, 9(5): 286-294.[5] Chang TT,Sollano J,Chao YC,et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2006,354(10):1001-1010.[6] 姚光弼,任红,徐道振,等.慢性乙型肝炎患者持续应用恩替卡韦治疗3年的疗效[J].中华肝脏病杂志,2009,17(12):881-886.[7] 刘建平, 秦献魁.中草药治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的系统评价[J].中国中西医结合杂志,2002,22(1) :58-62.[8] Chisari FV, Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis [J]. Annu Rev Immunol, 1995,13(1):29-60.[9] 赵钢,陈建杰.王灵台教授论补肾法为主治疗慢性乙型肝炎的机制[J].中国中西医结合杂志,2005,25(1):78-79.:该论文发表在《中国中西医结合杂志》2012,32(2):180-182
肝衰竭(liver failure)是临床常见的严重肝病症候群,病死率极高。各国学者对肝衰竭的定义、分类、诊断和治疗等问题进行多年研究,但仍无一致意见。2006年中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会制订的《肝衰竭诊疗指南》根据肝衰竭的病理组织学特征和病情发展的速度,将其分为急性肝衰竭(Acute Liver Failure,ALF)、亚急性肝衰竭(Subacute Liver Failure,SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(Acute-on-Chronic Liver Failure,ACLF)和慢性肝衰竭(chronic Liver Failure,CLF)[1]。在我国ACLF和CLF为肝衰竭的主要类型,其中以乙肝肝炎相关性肝衰竭为主,占整个肝衰竭的近90% [2]。其发病机理、组织病理和临床表现与过去的慢性乙型重型肝炎类似[3]。本文涉及肝衰竭主要指ACLF和CLF。乙型肝炎相关性肝衰竭治疗的关键是降低其病死率。“十一五”以前,其病死率高达70%以上[4]。近年来,随着抗病毒、人工肝、肝移植等方法的应用,逐渐形成了该领域内科治疗-人工肝-肝移植的一体化治疗模式。肝衰竭的一体化治疗模式、治疗时间节点的前移、以及中医药的早期干预等措施的应用,使其近期死亡率有所下降。“十一五”传染病重大专项中有关重型肝炎的西医和中西医结合课题的研究结果显示48周总体病死率分别下降至44.8%和37.08%[5,6]。但其总体远期生存率仍然较低,仅为35.56%,如何提高乙型肝炎相关性肝衰竭生存率特别是远期生存率是我们亟待解决的问题[7]。乙型肝炎相关性肝衰竭的中医治疗是近年来研究的热点之一,中西医结合治疗措施,在加速黄疸的消退,降低并发症发生率与病死率及改善患者生命质量和生存质量等显示了一定优势[6]。查阅近10年来,发表的的中医药治疗肝衰竭(慢性重型肝炎)的临床报告109篇,主要表现在加速黄疸的消退与降低死亡率方面。现将中医药治疗在此领域进展阐述如下:1. 从黄疸论治是治疗的关键中医治疗乙型肝炎相关性肝衰竭主要从黄疸论治。十一五国家传染病重大专项“乙型肝炎相关性肝衰竭证候规律和中西医结合治疗方案研究”,进行了迄今以来全国最大的多中心大样本的慢性重型肝炎中医证候学研究,研究发现慢性重型肝炎的最主要的症候为黄疸(占93.7%)。而黄疸的高低及持续时间的长短与慢性重型肝炎的预后密切相关。有资料表明,TBIL>171umol/L、342umol/L、>513umol/L、>684umol/L时患者的病死率分别为23.3%、33.4%、52%及90%,黄疸的消长是乙型肝炎相关性肝衰竭最重要的预后指标之一[8]。认识与把握住慢性乙型肝炎相关性肝衰竭黄疸证的中医证候学特点和发展规律,是治疗乙型肝炎相关性肝衰竭的关键所在。2. 乙型肝炎相关性肝衰竭的中医发病机理衍变中医病因病机对其辨证论治有着至关重要的作用,当代对乙型肝炎相关性肝衰竭从黄疸论治发病机理认识存在一个从“湿热→瘀热→脾虚”的衍变过程,基本明确“湿、热、毒、瘀、虚”是其主要病因病机,虚实夹杂伴随疾病全程。早在元代已系统化并沿袭至今的“湿从热化,湿热为患,则为阳黄;湿从寒化,寒湿为患,则为阴黄”黄疸辨证论治体系对当代影响巨大。《金匮要略》有“黄家所得,从湿得之”之说,故现代亦主要以“湿、热”论黄疸。上世纪90年代,中西医结合著名肝病专家汪承伯教授提出本病的病因病机为“毒瘀胶结、血瘀血热”。提出“瘀、热”为其主要病机,首创“凉血化瘀法”,重用赤芍治疗高黄疸血症,取得显著疗效[9,10]。此后,“凉血化瘀法”成为中医对乙型肝炎相关性肝衰竭黄疸论治的主要治法之一。同期,我院国家名老中医谌宁生教授比较传统的温病“卫气营血”辨证论治、凉血化瘀和解毒化瘀三法治疗亚急性和慢性重型肝炎的疗效,三组疗效分别为47.1%、72.2%和76.5%,凉血化瘀和解毒化瘀疗效明显优于对照组,提出重型肝炎病机关键在于“毒、瘀”,治疗关键在于“解毒、化瘀”[11-13]。并创立“解毒化瘀汤”,取得较好的临床疗效。“凉血解毒化瘀法”目前为乙型肝炎相关性肝衰竭黄疸论治的主要治法之一[14],已经成为中医学术界共识,并在国内广泛运用。近年来,关于乙型肝炎相关性肝衰竭黄疸症的基本病机又有了新的认识:与传统的黄疸多阳黄、多实证不同,其主要病机为虚实夹杂:实为“湿热(毒)、瘀热“,虚为”脾虚”,三者贯穿疾病的整个过程,在不同的阶段各有偏重[6、15、16]。我们研究发现,乙型肝炎相关性肝衰竭患者非阳黄证的比例近50%[17], 远高于传统的黄疸辨治体系, 提示乙型肝炎相关性肝衰竭患者阴黄化的因素较多[6] 。究其原因,主要有以下几点:①急性肝炎发病率明显下降:与数百年前,甚至十多年前不一样,肝炎的疾病谱已发生明显变化— 急性肝炎的发病率明显下降;②乙型肝炎相关性肝衰竭多在肝硬化基础上发生,病程较长,容易导致黄疸迁延而发展为阴黄;③ 肝硬化患者多有长期服药病史,往往导致损伤脾胃而致脾胃亏虚,导致阴黄的发生。另外,乙型肝炎相关性肝衰竭患者由于肝脏功能下降、胃排空延迟、肠道长期瘀血及菌群失调等诸多病理改变,临床上除黄疸不退外,最常见的临床表现为乏力、纳差、食后腹胀加重、大便溏等脾虚证证候,从西医角度分析确实存在阴黄化机制的病理生理学基础。基于此,我们提出“阴阳黄”证,并建立“阳黄-阴阳黄-阴黄”的中医辨证模式和温法早期干预的的概念,取得一定的疗效[18-20]。3. 乙型肝炎相关性肝衰竭的中医治法及疗效机理研究随着对乙型肝炎相关性肝衰竭黄疸论治发病机理认识的不断深化,目前,已明确以“清热利湿、凉血解毒、益气解毒、温阳健脾、活血(祛湿、温阳、解毒)化瘀“等为基本治法,以辨证论治为原则的临床治疗方案。3.1 基本治法清热利湿法 “清热利湿法”为乙型肝炎相关性肝衰竭黄疸论治最基本治法之一。 近年来的中西医理论研究发现“湿热证”存在细胞免疫功能亢进及炎症因子过度释放,中医“清热利湿法”与抑制免疫损伤及炎症细胞因子表达存在一定的相关性[21] 。活血化瘀法 近20年来,国内有关乙型肝炎相关性肝衰竭黄疸症有近75%从“瘀”论治,“活血化瘀法”成为最主要治法之一。肝衰竭时肝组织的大块状坏死以及广泛的肝内炎症反应,促使肝血窦内微血栓形成,肝内微循环障碍,加剧肝脏缺血性坏死。而“活血化瘀法”,通过改善肝组织微循环、降低血液粘稠度、及抗炎、解除胆小管痉挛等方面,加速黄疸消退从而达到治疗效果[22]。凉血解毒化瘀法 由我院最先提出目前在国内广泛运用。肝衰竭时缺血缺氧性损伤既直接导致肝细胞凋亡或死亡,又促进内毒素血症的发生。同时内毒素血症的出现,大量炎症因子释放,加剧肝内微循环障碍,加速肝细胞死亡。我们研究发现凉血解毒化瘀组治疗后血浆内毒素水平较治疗前明显降低,提示降低血清内毒素水平是凉血解毒化瘀法治疗慢性重型肝炎机理之一[23]。温阳健脾法 为“阴黄证”主要治法,同时基于对“脾虚”病机伴随乙型肝炎相关性肝衰竭全过程的认识,近年来强调该治法在疾病早期的运用。小样本临床队列研究表明:以“温阳健脾法”为代表的温法干预治疗乙型肝炎相关性肝衰竭,早、中期有效率分别为100%、83.3%,病死率较对照组降低5%-10%,8周退黄疗效较对照组提高20-30%,显著高于传统辨证方法组 [19,20]。分析其作用机理可能为“温阳健脾法”与提高机体细胞免疫功能,调节“抑炎症细胞因子/抗炎症细胞因子”的平衡作用,预防抗炎症反应综合征(CARS)的发生相关[21]。需强调的是,中医汤剂具有多组分的物质基础,理论上具有多途径与多靶点的作用特点,各类治法对乙型肝炎相关性肝衰竭干预机理亦是复杂的,难以用一种疗效机制阐述。运用肝衰竭病理学及免疫学改变所提出来的“三重打击学说”[24] 阐述其中医药干预机理是一种研究思路之一。如肝衰竭时,中医药各类治法对肝细胞免疫损伤、肝内微循环障碍、缺血缺氧、肠道内毒素血症影响等。3.2 乙型肝炎相关性肝衰竭的“阳黄-阴阳黄-阴黄”的中医辨证模式我院基于既往对乙型肝炎相关性肝衰竭黄疸辨证论治临床实践,提出以化湿解毒、凉血化瘀、健脾温阳为基本治法,并加以温法早期干预的“阳黄-阴阳黄-阴黄”辨证论治方法。阳黄证其病机为“湿”、“热”、“瘀”,治法为“清热利湿、凉血解毒化瘀”,方药为甘露消毒丹合活血化瘀可药物或凉血解毒化瘀汤加减;阴阳黄证病机为“(脾)虚”、“瘀”、“湿(热)”,治法为“温阳化湿,解毒化瘀”,方用温阳解毒化瘀方或茵陈术附汤合解毒化瘀汤加减。阴黄证其病机为“(脾)虚”、“(寒)湿”,治法为“温阳化湿”,方用茵陈术附汤加减。整个疾病过程可在辨证论治基础上加附片、白术等温阳健脾类药物温法干预。4. 中医治疗乙型肝炎相关性肝衰竭所面临的问题与展望虽然近年来中、西医均在乙型肝炎相关性肝衰竭治疗上取得了一定的成绩,早期病死率大幅下降,但乙型肝炎相关性肝衰竭研究仍然存在诸多问题:①临床疗效评价指标不统一,近十年来中医药治疗乙型肝炎相关性肝衰竭的文献报导,其绝大数以总有效率作为临床疗效的主要评价指标,而非国际公认的病死率及黄疸消退率。而总有效率概念不明确,有指症状体征改善、肝功好转,也有指并发症发生率等,量化指标、评判标准不一,结论可信大大降低[25]。②亟需对其长期生存率进行研究,肝衰竭的死亡率与病程时间正相关[26],而目前国内的研究报道无一明确的观察时间截点,从8周到48周的死亡率范围从35%到70%不等,对其远期生存率的临床随访研究缺乏。③慢性肝功能衰竭的研究较少,在我国,CLF患者占所有肝衰竭患者一半以上,更容易发生并发症,死亡率更高,因目前CLF中西医均无特效治疗,对其相关的研究较少。④需将现代循证医学应用到临床研究中,乙型肝炎相关性肝衰竭的中医药治疗临床研究大多以小样本研究为主,缺乏严谨的科研设计、良好的对照,结论可信度较差。综之,加强对乙型肝炎相关性肝衰竭的中医证候规律的总结研究,完善其辨证论治方案,提高黄疸消退率、降低其病死率,特别是其远期病死率,加强对慢性肝功能衰竭的临床研究是今后乙型肝炎相关性肝衰竭中医药研究的重点。结合现代医学理论及实验技术阐述中医药治疗乙型肝炎相关性肝衰竭机制,运用循证医学科研方法学研究、评价临床疗效亦是今后乙型肝炎相关性肝衰竭中医药研究发展的方向。参考文献[1]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、肝病学分会重型肝病与人工肝学组联合制订.肝衰竭诊疗指南.中华肝脏病杂志,2006,14(9):643-646.[2]刘燕华, 胡锦华, 王慧芬, 陈菊梅. 1977例急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者的病因与转归分析. 中华肝脏病杂志 2008; 10: 772-775[3]刘旭华,郑素军,祖可佳,等.9 1例慢性乙型重型肝炎肝衰竭患者的临床病理分析.中华肝脏病学杂志,2010,18(10):721-725.[4]张定凤.加强对重型肝炎的研究[J].中华肝脏病杂志,2006,14(9):641-642.[5]黄建荣.重型乙型病毒性肝炎临床治疗进展.中华医学会第十五次全国病毒性肝炎和肝病学术会议论文集, 2011, 43-44.[6]李筠.慢性重型肝炎证候规律及中西医结合治疗方案研究研究报告.第二十次全国中西医结合肝病学术会议论文集,2011,27-29.[7]王慧芬.HBV相关慢加急性肝衰竭:我们的经验.国际肝病,2011,52(9):5.[8]张雷,李筠.中医药治疗慢性重型肝炎临床研究进展.中西医结合肝病杂志,2010,20(5):317-319.[9]汪承柏.重度高胆红素血症中医治疗经验.中西结合肝病杂志.1999,9(2):1-2.[10] 汪承柏,贺江平.行气破血法治疗重度黄疸肝炎及慢性重症肝炎46例分析.光明中医杂志,1995,(1):11-13.[11]谌宁生,李晓良,孙克伟.中医药治疗重型肝炎三法比较.中医杂志,1998,39(3):165-167.[12]谌宁生,孙克伟.试谈重型肝炎辨证论治之经验.中西医结合肝病杂志.2002,12(3):163-164.[13]朱文芳,谌宁生.谌宁生教授治疗重型肝炎的经验.中西医结合肝病杂志,2009,19(6): 362-363.[14]谌宁生,孙克伟,陈斌.病毒性肝炎中医治疗经验与实践. 北京:人民卫生出版社,2011.[15]彭杰,陈斌,孙克伟.慢性乙型重型肝炎“湿热-血瘀-脾虚”证候分布与演变特点的回顾性分析.中西医结合肝病杂志,2011,21(3):135-138.[16]周意,贺希,孙克伟.慢性乙型重型肝炎中医证候与临床分期相关性研究.中医药导报,2010,16(5):39-40.[17]孙克伟,陈斌,黄裕红,等.慢性乙型重型肝炎不同黄疸证的临床特点研究.中西医结合肝病杂志, 2010,20(1):8-11.[18]张涛,孙克伟,陈斌,等.黄疸病阴阳黄学说初探.新中医,2011,43(1):4-6.[19]孙克伟,陈斌,黄裕红,等.凉血解毒、清热化湿和凉血解毒、健脾温阳法治疗慢性重型肝炎43例临床观察.中国中西医结合杂志,2006,26(11):981-983.[20]陈斌,黄裕红,孙克伟,等. 健脾温阳与清热化湿法治疗血浆置换术后慢性重型肝炎的临床比较. 中西医结合肝病杂志,2008,18(6): 368-370.[21]张涛,孙克伟,黄顺玲.基于特异性细胞免疫学机理阐述慢性重型肝炎中医黄疸论治.中西医结合肝病杂志,2010,20(5):260-262.[22]汪承伯,贺江平.凉血活血中药对慢性肝炎伴胆汁淤积的病理修复作用-附63例报告.中华传染病杂志,1992,10(4):23l[23]胡金满,谌宁生,谢静,等.解毒化瘀汤治疗肝炎高胆红素血症并发内毒素血症的临床研究.湖南中医学院学报,2003,23(2):29-30.[24]叶一农,高志良.乙型肝炎肝衰竭发生机制中的三重打击.中华肝脏病杂志,2009,17(8): 638-640.[25]朱云,李筠.慢性重型肝炎的中医药治疗现状.传染病信息,2009, 22(4):247-249.[26]王立福,李筠,张晓峰.724例慢性乙型重型肝炎中西医结合治疗临床总结.全国第2届中西医结合传染病学术会议暨国家中医药管理局第1届传染病协作组会议论文集,2008,107-109. 该论文发表在《临床肝胆病杂志》2012,28(3):169-171.
食物属性有寒热之异,气味有厚薄之殊,因人因病正确合理饮食对呵护容易受伤的肝脏极为关键。营养素组成合理,控制热量、限制脂肪摄入;食物软硬适度、易消化;限盐适量饮水;因病情合理选择饮食方案;严格戒酒戒烟、禁食对肝脏有毒性的食物是肝病患者饮食的总原则。其中因病情合理选择饮食方案是要点。 急性肝炎早期病人常有明显的恶心、呕吐和食欲不振,此阶段可进食以碳水化合物如面条和粥等易消化、清淡的食品为主,适量蔬菜和水果,少量多餐。恢复期病人各种症状消失、食欲改善,应适当增加蛋白质和不饱和脂肪酸的摄入,这些食物有利于肝细胞的再生修复。蛋白质来源可选择大豆制品、奶、鸡肉、淡水鲜鱼等脂肪含量少的优质蛋白,不饱和脂肪酸主要来源于植物油,饮食量要逐渐增加、循序渐进,不可一蹴而就。这里特别强调的是,在急性肝炎、尤其是恢复期,大量摄入蔗糖、葡萄糖容易造成肝细胞脂肪变性,反而对肝炎恢复不利;另外,急性肝炎恢复期的饮食总热量要根据病人的运动量来调整,避免过度营养导致体重迅速增长。 慢性肝炎的饮食与急性肝炎有所不同,以进食清淡、易消化、富含营养的食物为原则,应摄入含足够蛋白质、糖类、维生素及矿物质的食物。所食食物宜杂,不应偏食。主食应以米、面等软食物为主,可以多食用大米、小米、玉米及赤豆等制作的粥、馒头,副食应多食新鲜蔬菜、水果,可适当进食牛肉、羊肉、猪肉、蛋类、动物肝脏等。不宜多吃刺激性强的食物,如葱、姜、蒜以及煎炸炙之品。严格戒酒戒烟。少食多餐,切忌暴饮暴食。脂肪肝饮食宜“一适两低”,即适量蛋白、低糖和低脂肪,平时饮食注意清淡,不可过饱,多食新鲜蔬菜和瓜果,限制热量的摄入。同时要加强锻炼,积极减肥,只要体重下降,肝内脂肪浸润即明显好转。提倡高蛋白质、高维生素、低糖、低脂肪饮食。不吃或少吃动物性脂肪、甜食(包括含糖饮料)。多吃青菜、水果和富含纤维素的食物,以及高蛋白质的瘦肉、河鱼、豆制品等,不吃零食,睡前不加餐。肝硬化患者,饮食以软、凉、易消化食物为主,例如馒头、面条、面片、鸡蛋汤等,杜绝食用过硬、过热食品,防止上火、便秘,杜绝食用油炸食物、过硬食品(如烙饼、骨头等)以及带刺食品(如鲤鱼、鲫鱼、草鱼等芒刺较多),因为带刺食品很可能划伤患者曲张的胃底和食道静脉,造成消化道出血。肝硬化患者切忌短期内大量食用高蛋白质食物,以防血氨浓度急剧上升,造成肝昏迷。除了应注意以上事项外,已经出现食道或胃底静脉曲张的患者,应避免进食生硬、粗纤维、煎炸及辛辣等刺激不易消化的食品,吃饭不宜过急过快。保持大便通畅,不宜过于用力,以防发生曲张静脉破裂出血。晚期肝硬化病人还应注意控制高蛋白饮食,以防出现肝性脑病。 总之,肝病患者应根据自己病情的轻重缓急,遵循个性化的饮食原则。正确合理地选择饮食方案,了解正确的医学保健知识,并配合医师的治疗,才能更好促进肝病康复。
我国约有9000万慢性HBV感染者,其中超过1/3患者存在情绪障碍。慢性乙型肝炎病毒从感染之日起,其对病人心理、生活和整个社会带来的负面影响远远超过疾病本身。据调查研究,慢性乙型肝炎患者对自身生存质量以及健康满意度的评价明显低于正常人,通过对生理、心理、社会关系、环境等四个评价生存质量的领域的评分明显低于正常人,患者的病程、经济情况、乏力、消化道症状、躯体症状以及实验室检查等是影响慢性乙型肝炎患者生存质量的主要因素。其情绪障碍在临床上多表现为焦虑、抑郁、恐惧、人际关系敏感、敌对、孤独感,等。目前,针对慢性乙型肝炎患者情绪障碍的治疗往往被忽视,西医亦无特效治疗,尤其是对检查结果正常的患者,更是无从治疗。中医治疗在此领域优势明显,中医认为“肝主疏泄”,“气郁不舒,木不条达”,“悒郁动肝致病……疏泄失职”。 肝主疏泄,有着疏泄全身气、血、津、液的作用,以确保其运行畅达。慢性乙肝患者因长期受病痛困扰以及来自社会歧视和长期治疗所需的费用等问题的所致,使其长期处于负面情绪下,肝失疏泄,气机不畅,久而致郁,肝气郁结,属中医“肝郁气滞”范畴,表现为:情志抑郁,时时叹息,易怒易激动,失眠多梦;胸胁肝区隐痛不适,胸闷或腹部少胀满窜痛;食欲下降伴腹痛便秘、腹泻;妇女可见乳房胀痛,月经不调,痛经,等。通过中医“疏肝、理气、健脾、解郁”之法,从而达到疏理肝脏气机,解除气机郁结,恢复肝脏功能的作用。
各种慢性肝炎(含慢性乙肝、慢性丙肝、酒精性肝炎、药物性肝炎)病变的最终结局为肝硬化和原发性肝癌。而肝纤维化是慢性肝病发展至肝硬化的必经的病理过程,任何能阻止和/或延缓肝纤维化发生的因素,都可延缓肝硬化和原发性肝癌的发生。美国已故的著名肝脏病专家Hans Popper曾指出“谁能阻止肝纤维化的发生,谁就能治愈绝大多数肝病”,即指出了抗肝纤维化的重要性,目前已通过实验研究证实早期肝纤维化是可以被逆转的。现代循证医学证实,慢性肝病患者经抗肝纤维化治疗,可大大降低肝硬化及原发性肝癌的患病风险。西药对肝硬化的治疗尚缺乏理想的药物及方法,目前主要是针对病因治疗包括抗病毒和抗肝纤维化治疗两个最主要方面。但目前抗病毒治疗存在的主要问题:1、目前的抗病毒药物核苷(酸)类药物只能抑制病毒复制,但不能清除病毒达到治愈慢性肝炎效果,长期治疗有耐药的风险;第二,适应症局限。目前我国约1.2亿的慢性乙肝病毒感染者仅有1/3-1/4的患者符合抗病毒的适应症,另外还有2/3-3/4的患者(约8000-9000万人)不能进行抗病毒治疗,而这部分患者如不进行治疗,相当一部分人会发展为肝硬化和/或原发性肝癌。中医药是抗肝纤维化治疗的研究热点,国内外已有多项研究证实中药抗肝纤维化有较好的疗效,且不良反应少,费用相对较低。
近年来, 随着人们生活水平的提高, 脂肪肝的患病率呈上升趋势,,按有无饮酒分为酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病。目前我国脂肪肝的发病率已占到普通人群的10%以上。特别是在肥胖、嗜酒和糖尿病人群中高达50~60%。研究发现20%的非酒精性脂肪肝可进展为肝硬化,其中30~40%患者死于肝相关性疾病,部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌。未来十年后, 脂肪肝将成为我国肝病防治的主要对象。脂肪肝属可逆性疾病,早期诊断并及时治疗常可恢复正常。其治疗手断包括非药物性基础治疗及征对病因和诱因的药物治疗。非药物治疗主要包括以下4个方面:(1)饮食治疗:合理控制热量摄入是其首要原则,对于肥胖者, 蛋白质、脂肪和碳水化合物分别可按摄入总热量的15%-20%、20%-25%、50%-60%调整饮食结构,坚持高蛋白、低脂肪、低糖饮食;多食新鲜蔬菜提高膳食纤维的摄入量;合理分配三餐,对合并糖尿病者可按1/5、2/5、2/5的比例分配。(2)运动治疗:中度以上的有氧运动每日1小时左右、每周至少5次。(3)行为治疗:通过行为干预纠正诱发肥胖的心理和生活方式偏差来建立正常的思维、饮食和运动习惯。(4)戒酒疗法:戒酒是治疗酒精性脂肪性肝病的最主要措施,,是其他治疗措施起效的前提,病变甚至可在戒酒后数周或数月后完全逆转。药物治疗方面,迄今还未找到治疗脂肪肝的特效药物,中医药治疗脂肪肝具有一定的疗效。中医治疗脂肪肝多从“肥胖”、“痰浊”、“积聚”等病入手,病机多归纳肝郁脾虚,湿浊痰瘀互结。治疗上多从 健脾化湿、活血化痰祛湿等为治则。
我国为乙肝病毒(HBV)感染的高流行区,目前我国约有9000万慢性HBV感染者,国内外研究结果已充分证明,慢性乙型肝炎患者体内病毒载量是决定疾病进展和预后的主要原因,这个目的只有通过抗病毒治疗才能真正可能实现。多项研究表明,中国慢性乙型肝炎病人HBV-DNA阴转、发生HBe血清学转换(俗称“大三阳”转为“小三阳”)后,病情明显缓解,可显著降低肝硬化的进展及原发性肝癌的发生。美国肝病学会、欧洲肝病学会、亚太肝病学会制订的抗病毒治疗临床指南,均提出3个层次的抗病毒治疗终点:①理想的治疗终点是表面抗原(HBsAg)的消失;②满意的治疗终点是持久的HBeAg血清学转换;③基本满意的治疗终点是维持HBV-DNA在检测不到水平。但目前各类药物对HBsAg的年清除率均达不到5%,故对于HBeAg阳性的患者来说,实现HBeAg血清学转换这一终点比较现实,是目前抗病毒治疗最主要的临床疗效评定标准。目前对慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要为两大类:α- 干扰素和核苷(酸)类似物(NAs)。其中在国内有超过200万患者服用NAs抗病毒治疗。已批准用于抗HBV治疗的NAs包括:拉米夫、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦。但上述药物治疗2-5年,HBeAg血清学转换率仅为20-40%,且即使发生了血清学转换达到停药标准,停药一年后复发率高达70%以上;延长疗程是增高HBeAg血清学转换率的对策之一,但同时不可避免的是耐药率也随之增长。如拉米夫定的耐药率每年可达20%左右,而且耐药率随时间延长而增加,各种NAs均不可避,一旦出现耐药,抗病毒药物的效力丧失,HBV-DNA重新活动,肝炎复发的频率明显高于未发生病毒变异者,肝炎恶化和肝病相关性严重不良事件的频率明显增加,甚至抵消之前所取得的疗效。联合用药可能是解决这一难题的方法之一,然而对已评估的各种西药联合治疗,并没有证实有更高疗效应,同时增加了多重耐药、药物不良反应的风险,疗效经济成本增加。主要原因是NAs仅能抑制病毒的复制,不能解决慢乙肝患者免疫功能低下(紊乱)的难点。中医药在这些方面有其独特的优势,中西药联合抗病毒治疗将是今后抗乙肝病毒治疗的主要方向之一。中医理论将机体的部分防御功能及一切先天因素均归属于肾,免疫功能低下系属机体正气不足,根源在于肾,故肾气不足在HBV感染慢性化中有重要作用。我院的多项临床研究发现中药参仙乙肝灵配合不同NAs治疗均能显著提高HBeAg血清学转换率及持续应答率、减少耐药率的发生。参仙乙肝灵系我院依据补肾、解毒法组方自制成药,广泛运用于慢性乙型肝炎的治疗,其主要成分有党参、黄芪、白芍、仙灵脾、女贞子、枸杞子、虎杖、蛇舌草,等。通过补益先天,正气充足,御邪外出,促进机体免疫功能恢复,最终清除乙肝病毒。
今年3月18号爱肝日,活动主题是“中西结合共抗肝病”。 我院肝病科中心成立于1964年,是国内最早成立肝病科并开展中医药防治病毒性肝炎研究的中医院之一。为首家通过验收的国家肝病中医医疗中心(1999年)和首批国家药品(肝病)临床研究机构(1996年)。现为国家中医(肝病)临床研究基地、国家中医药管理局 “十二五”肝病中医重点专科、国家中医药管理局中医肝胆病学重点学科、国家中医药管理局三级科研实验室(肝脏病理与免疫学实验室)。主要研究方向为慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化和慢性重型肝炎。我院肝病科中心在中西结合治疗肝病临床、科研方面在国内具有一定的影响力。在全国爱肝日即将到来之际,特向广大病友简介我中心在慢性乙型肝炎、重型肝炎、肝硬化、脂肪性肝等疾病中医治疗优势与特色。
近日,在北京召开的“十一五”国家科技重大专项课题研究报告会上传来消息,我国中西医结合治疗慢性重型肝炎取得重大成果,其总病死率由“十五”期间的约70%降至37.08%,中西医结合治疗慢性重型肝炎疗效显著。以肝功能衰竭为特征的重型肝炎(肝衰竭)是临床上最严重的肝病类型,病情凶险,预后极差,主要临床表现为严重的黄疸、肝性脑病、凝血功能障碍等。在我国,慢性重型肝炎约占重型肝炎的90%以上,由慢性肝炎或肝硬化发展而来,既往其病死率高达70% 以上。由中国人民解放军第三〇二医院为责任单位,我院及其他中、西医兄弟单位共16家联合承担的“十一五”国家科技重大专项《慢性重型肝炎证候规律及中西医结合治疗方案研究》,历时3年在全国完成前瞻性、多中心、随机对照研究,共入组病例1087例,并完成临床观察及随访工作。研究显示经中西医结合治疗后总病死率为37.08%,与十五”期间的约70%比较下降32.92% ;其中列入研究的两组慢加急性(亚急性)肝衰竭患者,48周病死率中西医结合治疗组为29.12%,西医对照组为45.43%;同时与对照组比较,个体化复杂干预的中西医结合治疗方案可以减少腹水、肝性脑病、电解质紊乱、肝肾综合征以及其他感染等并发症发生;明显改善患者的中医症状,改善患者生命质量和生存质量。作为课题主要组成单位的我院肝病中心,对慢性重型肝炎(肝衰竭)的中西医防治研究已有30余年历史,早在上世纪70年代即开始进行中医药防治重型肝炎研究,90年代首次提出“瘀毒互结”是慢性重型肝炎的主要病机,“解毒化瘀法”为主要治法,研制“解毒化瘀汤”医院制剂,广泛应用于临床;2000年在国内创新性提出“阴阳黄”证型和慢性重型肝炎的“阳黄-阴阳黄-阴黄”辨证论治模式,应用“凉血解毒化瘀”法及“温阳解毒化湿”法治疗慢性重型肝炎,存活率与总有效率居国内领先,两种中医治法是《慢性重型肝炎证候规律及中西医结合治疗方案研究》治疗方案中主要治法之一,目前中心重点研究为慢性重型肝炎阴黄化的机理和温法早期干预治疗慢性重型肝炎的疗效、安全性与机理研究。目前该方向承担国家科技部重大科技专项2项,国家科技攻关项目1项,厅级项目6项。获湖南省中医药科技进步奖1项。